NLRP3促进AngⅡ诱导的血管平滑肌细胞表型转化，引发血管重构与高血压

文章背景概述BACKGROUNDINTRODUCTION血管平滑肌细胞（VSMCS）是一种高度特化的细胞，其主要功能是通过膨胀血管收缩血管、调节血流和血压。VSMCs并不是终末分化细胞，在各种性刺激下可以从分化表型切换为去分化表型。VSMCs的表型转化成与膨胀蛋白增加、粗胞外基质和炎性细胞因子减少有关。

这种表型转化成在高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄和糖尿病血管并发症的血管重塑中起着最重要的病理生理起到。肾素－血管紧绷素系统（RAS）在高血压的再次发生和终末器官受损中起着关键作用。血管紧绷素II是一种强劲的血管收缩剂，是造成高血压的最重要因子。血管平滑肌细胞表型转化成被普遍指出是高血压患者血管重构的关键过程，而大动脉和小动脉的重塑不会前进高血压及其并发症的发展。

血管紧绷素Ⅱ（AngⅡ）诱导的血管收缩和血管平滑肌细胞表型转化成与高血压具有紧密的关系。血管紧绷素切换酶抑制剂（如卡托普利）或血管紧绷素受体拮抗剂（如氯沙坦）等血管紧绷素II切断药物可减轻高血压，并对高血压产生有益的器官维护起到。此外，慢性低度血管炎症已被指出在人类和实验模型高血压的再次发生、发展和进展中起着至关重要的起到，而众所周知，AngII是一种强劲的促炎介质，它不会性刺激生产炎症细胞因子，并通过AT受体引发氧化应激，进而影响血管系统、肾脏和大脑、增进高血压。炎性小体（inflammasome）是由多种蛋白质构成的复合体，分子量大约700KDa，此概念由Tschopp研究小组于2002年首次明确提出。

炎性小体需要调节胱冬肽酶－1（caspase－1）的活化进而在天然免疫防卫的过程中增进细胞因子前体pro－IL－1β和pro－IL－18的成熟期和黏液，此外炎性小体还能调节caspase－1倚赖的形式编程性细胞焦亡（pyroptosis），诱导细胞在炎性和焦虑的病理条件下丧生。目前已找到的炎性小体主要有5种，即NLRP1炎性小体、NLRP3（NLRP是NACHT，LRRandPYDdomains－containingprotein，核苷酸融合寡聚化结构域样受体蛋白）炎性小体、NLRC4炎性小体、IPAF炎性小体和AIM2炎性小体。NLRP3（NLRfamilypyrindomaincontaining3）通过细胞死亡涉及斑点样蛋白（ASC）筹措半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶－1（caspase－1）前体，构成炎性反应复合体，活化pro－caspase－1，更进一步对IL－1β、IL－18等细胞因子的前体展开加工和剪辑，从而增进它们的成熟期和黏液，引起炎症反应。

研究找到，高血压患者血浆和血管中的炎症细胞因子IL－1β和IL－18不会减少。炎性小体对于小鼠肾脏／巯基皮质酮醋酸盐／盐诱导的高血压是必不可少的。硫化氢通过诱导TLR4／NF－κB通路及其下游NLRP3炎性小体转录来诱导低葡萄糖诱导的心肌细胞炎症。

在小鼠中敲除NLRP3基因后可以制止AngII诱导的高血压，而ASC缺陷小鼠则无法，这指出NLRP3对胎儿高血压的所致起到是独立国家于ASC细胞内的炎性小体而充分发挥的。然而，目前尚能不确切NLRP3否参予了AngII诱导的室间隔细胞表型转化成、细胞分裂以及血管重构。

为探究NLRP3在AngII诱导的炎症、VSMCs表型转化成与细胞分裂以及NLRP3敲除小鼠和野生型小鼠血管重构中的起到，南京医科大学Xing－ShengRen等人进行了研究，并于2017年在《CellPhysiolBiochem》杂志上（IF2017＝5．5；医学2区）公开发表了为题“NLRP3GeneDeletionAttenuatesAngiotensinII－InducedPhenotypicTransformationofVascularSmoothMuscleCellsandVascularRemodeling”的文章。02所用到的主要方法METHODS1．蛋白质印迹分析2．免疫组化3．cck－8试剂盒4．EDU含有分析法03文章主要内容摘要ABSTRACT目标：血管紧绷素（Ang）II在高血压的血管炎症和重塑中起着最重要起到。血管平滑肌细胞表型转化成是血管重构的主要启动因子。

本研究目的确认NLRP3炎症转录在血管紧绷素II诱导的血管平滑肌细胞表型转化成和血管重构中的起到。方法和结果：细胞实验主要使用AngⅡ处置来自NLRP3敲除小鼠和野生型小鼠的原代血管平滑肌细胞24小时。动物模型是利用渗透性微泵皮下静脉注射AngⅡ2周，诱导WT和NLRP3－／－小鼠再次发生血管重构和高血压。

结果找到：在原代血管平滑肌细胞中，NLRP3基因缺陷可弱化AngⅡ诱导的NLRP3炎症转录、膨胀表型向制备表型的转化成以及细胞增殖。在NLRP3－／－小鼠中，AngII诱导的高血压和WT小鼠的血管重构也都呈现出为弱化。此外，在NLRP3－／－小鼠的主动脉中，AngII诱导的NLRP3炎症转录、表型转化成和细胞分裂细胞核抗原（PCNA）下调也都受到了诱导。结论：NLRP3炎性小体转录有助血管紧绷素II诱导的室间隔细胞表型转化成与细胞分裂、并增进血管重构和高血压。

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